为了寻找肿瘤内在遗传突变与转移瘤微环境特征及免疫治疗关联的“源头”，破解“屏障”形成的机制，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王广川研究团队合作建立一种新型技术平台——CLIM-TIME，揭示了肿瘤遗传突变“改造”微环境进而导致免疫治疗耐药的基本规律，还成功识别了可显著提升免疫T细胞功效发挥及治疗疗效的靶点。相关论文于2月12日在线发表于国际学术期刊《细胞》。

肿瘤转移是造成癌症患者死亡的最主要原因。转移过程中形成的转移瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”。近年来的研究发现，肿瘤微环境的特征和类型与免疫治疗的效果密切相关，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗疗效受限。

借助CLIM-TIME技术揭示的免疫细胞空间分布，研究团队将391种常见肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境划分为7种类型。研究发现，DNA损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致YAP激活的抑癌基因缺失则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。

为了“唤醒”对免疫药物“无动于衷”的肿瘤，研究团队以“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境为研究对象，发现这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

围绕如何“攻破”这道屏障，研究团队锁定了维持微环境“屏障”结构的一个关键分子——LOXL2（赖氨酸氧化酶样蛋白2）。抑制LOXL2，可显著减少肿瘤中的胶原沉积，使被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”，这一策略在多种小鼠以及肺转移瘤动物模型中都成功增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。。

该研究首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，为解析转移瘤免疫治疗耐药提供了技术平台。新发现的微环境重塑分子有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。

头图来源：图虫