慢性肾脏病还会引发这几类病?创制系列方药可延缓病情进展!

来源:劳动观察 作者:何立群 发布时间:2019-07-01 17:00

摘要: 慢性肾脏病(CKD)是威胁公众健康的疾病。

慢性肾脏病(CKD)是威胁公众健康的疾病,具有患病率高、致残性高、医疗费用高的特点。同时还引发众多的心脑血管疾病,增加心脑血管疾病患者的死亡率,国内外肾脏病专家已将其列为二十一世纪威胁公众健康的主要疾病之一。我国慢性肾脏病的发病率相当高,终末期肾病的潜在威胁很大,透析是终末期肾病的主要治疗方法,因此,需要我们通过研究经济、简单、安全、高效的延缓慢性肾病进展抗肾纤维化药物,进一步建立具有国际水平的国有自主知识产权的抗肾纤维化药物筛选平台,从而尽快研发出预防和治疗慢性肾功能不全肾纤维化的药物。


中医中药在延缓慢性肾脏病进展方面具有独特的优势和疗效,本虚表实(脾肾二虚,瘀血,湿热,热毒,风邪)是本病发展重要的病因病机理论,IgA肾病是最常见的原发病,糖尿病肾病是导致终末期肾病的第二位原因,慢性肾脏病最易并发慢性心脏病,围绕这几方面,上海曙光医院何立群团队开展系列中药有效方药的系统临床实验疗效和机制研究,提出治疗慢性肾脏病的新策略、新方药、新机制,在患病人数令人震惊,肾病防治形势严峻的情况下,对于延缓慢性肾病进展具有重要的指导意义和临床应用价值,将产生积极的经济效益和社会效益。

 

团队通过对939例慢性肾脏病(CKD2-5期)、835例社区血尿患者和477例(CKD1-4)并发心血管病变中医证侯临床资料分析和270例(CKD3期)多中心前瞻性临床疗效研究,提出湿热瘀血是加重慢性肾脏病进展的重要理论,进而创立了系列优化中医辨证方药、清化湿热的健脾清化方、活血化瘀的抗纤灵方、清热解毒的肾衰冲剂,通过临床和体内外动物实验研究从分子生物学和信号通路等角度系统地阐述了其降低蛋白尿,改善肾功能,抗肾纤维化的机制。


如抗纤灵方通过影响PI3K-Akt-mTOR信号通路而抑制Smad2/3基因敲除小鼠肾脏纤维化;健脾清化方抑制局灶节段性硬化模型大鼠肾脏NF-κB、IL-6、IL-17a及其影响因子过度激活,调节脾淋巴细胞CD4+/CD8+比值和细胞免疫因子IL-17,从而抑制免疫介导的炎症损伤导致肾脏成纤维细胞的增生。针对高尿酸血症是加重慢性肾脏病进展的危险因素创立了降尿酸的矢志方抑制黄嘌呤氧化酶介导的氧自由基形成取得显著疗效。

 

通过研究发现影响IgA肾病预后进展的关键指标,尿足细胞增多并结构破坏提示疾病预后差,肝脂肪酸结合蛋白可以保护肾功能,单纯镜下血尿型IgA肾病并非肯定预后良好。在已知IgA肾病致病基因中发现固本通络方可作用16个相关基因蛋白,黄芪位于分子调控网络中心。分别用自创从风论治的四蚕方、雷公藤免煎饮片和益气活血固本通络方治疗IgA肾病210例(CKD1-4期),与对照组比较取得显著临床疗效,其机制与降低血B淋巴细胞活化因子(BAFF),改善足细胞损伤、减少尿足细胞排泄有关。

 

治疗糖尿病肾病,创立益气养阴温阳活血的糖肾宁方,通过干预AGEs-RAGE信号通路,抑制肾组织NADPH氧化酶亚基p47phox蛋白表达,抑制肾组织AGEs、ROS、RAGE从而抑制氧化应激,改善糖、脂质代谢、减少炎性细胞因子分泌,从而减少蛋白尿,改善肾功能,减轻肾组织病理损伤。对于慢性肾病导致慢性心脏病我们应用创制的温阳活血、扶正泄浊心肾同治的肾心宁方通过降低AngII改善RASS功能降低CRF毒素对心肌的毒性。抗纤灵方降低BaxmRNA和升高Bcl-2mRNA的表达等机制发挥改善心肌重构的作用。

 

建立5/6肾切除和UUO慢性肾衰肾纤维化模型对临床有效中药进行有效成分研究,发现黄芪甲苷、丹酚酸B、苦杏仁苷、齐墩果酸等可明显改善肾功能,减轻蛋白尿,抑制肾组织FN、LN、α-SMA、胶原、骨形成蛋白-7的表达,抑制骨髓来源的MFB标志物CD34、CD45、TGF-β1、p38MAPK蛋白和BMP-7/Smads/TGF-β信号通路。丹酚酸B可显著抑制肾成纤维细胞株和系膜细胞株的增殖以及TGF-β的分泌,其次是丹酚酸A、隐丹参酮、苦杏仁苷和齐墩果酸。


创造性应用单侧肾切除及微渗透泵灌注血管紧张素II建立小鼠原发性高血压致肾纤维化模型,填补了目前缺乏原发性高血压致肾纤维化模型的空白;首创单侧输尿管结扎(UUO)再通(RUUO)大鼠模型,与经典的致肾纤维化UUO相比,RUUO特点可以观察肾脏病理和功能的相应变化,其病理变化更符合临床肾小管间质纤维化进程,更为重要是可以判断肾纤维化病理逆转的时间窗口,获国家实用型发明专利(授权)。

责任编辑:谢静怡
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