心身交互是影响人类健康的重要机制，压力事件不仅会影响心理状态，引发或加剧焦虑症状，导致短期和长期的行为改变，也会对身体健康产生巨大影响。炎症反应和免疫变化在精神疾病（如抑郁症和焦虑障碍）的病理生理学中起着重要作用，被认为是介导精神因素与躯体症状的重要途径；尽管已有大量研究提示细胞因子、趋化因子功能障碍在应激相关心理健康障碍的病理生理学和维持中的作用，但我们对炎症在这些疾病的发生和维持中所起作用的理解仍然有限。

近日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振课题组在《自然沟通》（NatureCommunications）杂志上在线发表题为"Stress-InducedRedNucleusAttenuationInducesAnxiety-LikeBehaviorandLymphNodeCCL5Secretion"的研究论文。该研究论文展示了“脑-淋巴”轴在焦虑中的功能，阐释了压力通过中枢影响外周免疫的路径，并提出了淋巴结作为应激反应内分泌器官的新见解。

创伤和应激事件会导致下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴反应性、免疫系统激活和促炎细胞因子的释放。为了解炎症在这些应激人群应激相关反应中的作用，研究团队检测了2020年援鄂精神科医生外周血中多种免疫介质、细胞因子和趋化因子的水平，发现在众多细胞因子和趋化因子中只有趋化因子配体5（CCL5）的表达显著升高。CCL5可以触发T淋巴细胞和单核细胞的趋化活性的现象表明CCL5与慢性炎症性疾病有关。

为了验证在临床应激个体中观察到的应激后CCL5水平的波动，研究组利用束缚应激大鼠模型发现束缚应激后大鼠的CCL5水平的确是显著增加的，并发现CCL5在颈部淋巴结（CLNs）中被应激强烈诱导。研究组进一步通过手术切除颈部淋巴结，明确其在应激引发的焦虑和CCL5分泌中的作用。为了研究适应性免疫系统在压力诱导的行为变化中的作用，研究组比较了外周血和颈部淋巴结中CD4+和CD8+淋巴细胞的频率和数量。与未处理的对照组相比，暴露于束缚应激的大鼠记忆CD8+T细胞的频率和数量显著增加，表明CD8+T细胞对身体应激诱导的焦虑样行为有广泛的影响。此外，与对照组大鼠相比，束缚应激大鼠颈部淋巴结中的CD8+T细胞的CCL5表达显著增加。

为了确定参与CLN控制的大脑区域，研究组将mRFP编码的伪狂犬病病毒152（PRV）直接注射到成年大鼠的CLN中，以逆行和跨突触标记上游神经元，追踪到红核的谷氨酸能神经元。膜片钳电生理结果和在体光纤记录结果提示，应激后大鼠的红核谷氨酸能神经元活性下降。研究组利用化学遗传学对红核在应激导致焦虑和CCL5分泌的功能进行了验证，发现抑制红核的功能可以减少大鼠的探索行为，而激活红核的功能会增加大鼠的探索行为。初级运动皮层（M1）和RN是参与肢体运动控制的大脑区域，研究组在特定区域（包括M1和RN）中观察到双侧mRFP+神经元。为了确定M1神经元靶向的RN谷氨酸能神经元是否确实参与焦虑样行为和CCL5合成，研究组将顺行跨突触病毒AAV1-hSyn-Cre局部注射到M1中，在M1神经元突触后的RN神经元中表达Cre依赖性GCaMP6s，结果提示M1-RN神经元的功能同样也是下降的。研究组进一步利用化学遗传学和光遗传学对M1-RN的神经环路功能进行了验证，明确了M1-RN在导致焦虑行为发生和淋巴结分泌CCL5中的作用。

为了确认红核在应激诱发的焦虑中的作用，研究组进一步分析了应激个体的fMRI结果。与对照组相比，应激个体的双侧RN功能连接（FC）显著降低：左侧RN左颞中回和左侧额中回之间的FC降低；右侧RN与左侧颞中回和右侧颞中回之间的FC降低。经过多次比较校正，左侧RN与颞中回与右侧RN与左侧颞中回与右侧颞中回之间的FC降低仍然显著。这些结果证实，应激引起的红核功能障碍导致了焦虑。

这些发现提示调控红核脑区谷氨酸能神经元活动可以改变焦虑行为和炎症反应，并且对外周免疫器官的调控也可以调节应激诱导的焦虑样行为，为焦虑障碍干预提供了坚实的基础和方向。文/史栋栋