淋巴瘤的复发难治性是临床治疗的一大难点，自体CAR-T疗法可使近50%的复发难治患者获得完全缓解，五年总体生存率可达42.6%，但在临床应用上仍存在一些不足之处。首先，治疗费用高，商业化细胞制品要120万元左右，导致可及性差。其次，毒副反应大，会伴有细胞因子释放综合征和免疫细胞相关神经毒性等治疗相关不良反应。第三，治疗需等待，患者从细胞采集到输注需要等待3周左右的制备时间。这一系列问题限制了自体CAR-T疗法在淋巴瘤治疗领域的临床应用。

上海市同济医院血液内科团队在学科带头人、国家“百千万人才工程”获得者、上海领军人才、国家重点专科建设负责人梁爱斌教授带领下，以开发“老百姓用得起”、毒副反应小和无须等待的现货型细胞疗法为目标，以科技部重点研发计划“iPS来源CD19CAR-NK治疗B细胞恶性肿瘤的基础及临床应用研究”等多项国家级科创项目为依托，建立通用型CAR-NK细胞制备体系，开展通用型CAR-NK治疗复发难治淋巴瘤的临床新技术，为解决淋巴瘤复发难治这一医学难题提供新的策略。

攻克技术难题

建立通用型CAR-NK细胞制备体系

CAR-NK细胞疗法是采用病毒或非病毒方法将嵌合抗原受体（CAR）结构转导到NK细胞上，来特异性识别肿瘤细胞，激活CAR-NK细胞来实现对肿瘤的特异性杀伤。在既往研究中，CAR-NK细胞制备存在两大技术难点：第一，传统的逆转录病毒方法在NK细胞的CAR转导效率较低；第二，NK细胞的体外扩增和体内持续性较差。针对这两大技术难点，同济血液基础研究团队通过与多方科研机构合作，采用改造的逆转录病毒方法，大幅度提升CAR-NK细胞的转导效率；构建和优化NK细胞的培养和扩增体系，显著提升CAR-NK细胞的体外扩增能力；联合细胞外分泌细胞因子的方法，增加了CAR-NK细胞的体内持续扩增能力。通过这一系列的技术改进提升，同济医院血液内科在GMP实验条件下可以制备出临床应用级别的CAR-NK细胞制品，为后续开展临床研究奠定了坚实的基础。

探索临床治愈新路

实现新型细胞疗法创新

CAR-NK作为一种新型的通用型免疫细胞疗法，目前尚无商业化产品，大多数仍处于临床I/II期研究阶段，治疗疾病主要包括B细胞淋巴瘤/白血病、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤/白血病，其中以靶向CD19的CAR-NK治疗复发难治淋巴瘤的临床研究为主，但目前多病例临床研究报道仅有4项。

2020年，美国MDAnderson肿瘤中心在医学权威杂志《新英格兰医学》上发表论文报道靶向CD19的脐带血来源的CAR-NK细胞治疗复发难治B细胞肿瘤的临床研究结果，无严重治疗相关不良反应，总体客观反应率72.7%，完全缓解率63.6%，这是国际上首次对CAR-NK治疗淋巴瘤安全性和有效性的报道。此后，3项国际研究也分别报道了来自外周血、脐带血和诱导多能干细胞来源的靶向CD19CAR-NK治疗复发难治淋巴瘤的临床研究结果，客观反应率为48.6%~68.4%，完全缓解率为27.0%~42.1%，且无严重的不良反应发生。

基于前期的临床前研究，同济血液团队和浙二医团队联合开展了靶向CD19脐带血来源的CAR-NK治疗复发难治淋巴瘤的临床研究，入组的9例患者中，5例患者获得完全缓解，1例患者获得部分缓解，总体反应率66.7%，完全缓解率55.6%，其中有3例患者持续1年以上处于完全缓解状态，且无严重的治疗相关反应的发生。团队开展的CAR-NK临床研究的特点为单疗程输注，且不采用药物进行维持性治疗，这与既往研究采用多疗程输注和药物维持的策略有所不同，该研究在国内首次证实了CAR-NK单药治疗复发难治淋巴瘤的疗效持续性，该研究成果已发表于著名医学杂志《NatureCancer》。在此基础上，团队进一步研制出双靶点CAR-NK细胞制品，开展了全球首个靶向CD19/CD70双靶点的脐带血来源CAR-NK治疗复发难治淋巴瘤的临床I期研究，入组患者的初步结果展示了该双靶点CAR-NK较单靶点的优越性。

CAR-NK在前期临床研究中体现了其安全性和有效性，但作为异体细胞输注，宿主抗移植物（HVG）反应是影响其体内持续性的关键因素之一。有效地克服HVG效应将有助于进一步提升CAR-NK的临床疗效，这也是该细胞疗法未来的研究方向之一。团队将致力于通用型CAR-NK细胞疗法的基础和临床研究，为广大血液肿瘤患者提供一条新的临床治愈之路。