乳腺癌是全球女性健康的首要威胁，每年新发病例超200万例，其中约15%~20%为恶性程度极高的三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌恶性程度高、易复发转移且缺乏有效靶点，被称为“最毒乳腺癌”，化疗是其主要的治疗手段，然而，约30%~50%的三阴性乳腺癌患者在接受化疗后出现原发或继发性耐药，让许多患者陷入“治疗无效、肿瘤反扑”的困境。这一现象背后的机制复杂，传统研究多聚焦于癌细胞本身的基因突变，却忽略了肿瘤微环境这一“隐形战场”的作用。复旦大学附属肿瘤医院王红霞教授团队的最新研究，不仅揭开了化疗耐药的神秘面纱，还提出了突破性的解决方案，为患者带来新希望。

肿瘤微环境中的“叛徒”

肿瘤并非孤立存在，它周围的细胞、血管和信号分子共同构成了复杂的“肿瘤微环境”。其中，“癌症相关成纤维细胞（CAFs）”是数量最多的“帮凶”之一，它们通过分泌促癌因子、促进血管生成等方式帮助肿瘤生长和转移。然而，CAFs并非铁板一块，不同亚群的功能差异巨大，而耐药的关键正藏于其中。

王红霞团队通过对乳腺癌组织的高维流式单细胞分析，发现了一类特殊的CAFs亚群——TSPAN8+肌成纤维细胞样CAFs（TSPAN8+myCAFs）。这类细胞高表达四次跨膜蛋白TSPAN8，且与化疗耐药及患者不良预后密切相关。更令人意外的是，这些细胞竟通过“伪装衰老”来抵抗化疗攻击。

衰老竟是耐药“保护伞”

传统观点认为，衰老细胞会停止增殖并逐渐死亡，但TSPAN8+myCAFs却颠覆了这一认知。它们表现出典型的衰老特征，但同时分泌大量促炎因子（IL-6和IL-8）和代谢产物（如天冬氨酸、脯氨酸），形成衰老相关分泌表型（SASP）。这种“假衰老”状态带来双重危害：第一，IL-6和IL-8等因子促使普通癌细胞转变为具有干细胞特性的“耐药细胞”，这些细胞能在化疗中存活并导致复发；第二，通过代谢重编程，TSPAN8+myCAFs还为肿瘤细胞提供天冬氨酸和脯氨酸，助其快速增殖。

进一步研究发现，TSPAN8-SIRT6-MYC信号轴是这一过程的核心。TSPAN8通过招募激酶MAPK11，促进E3泛素连接酶RBBP6的磷酸化，进而导致SIRT6蛋白的降解。SIRT6的减少不仅加速细胞衰老样表型，还激活MYC信号，推动代谢重编程和耐药性形成。

基于上述机制，王红霞团队提出了创新性治疗方案：靶向TSPAN8的抗体联合SIRT6激活剂。实验显示，这种联合疗法能有效抑制TSPAN8+myCAFs的促癌功能，恢复化疗敏感性。在动物模型中，该策略显著抑制了肿瘤生长和转移，为三阴性乳腺癌患者提供了潜在的新疗法。

早期诊断新突破

除了治疗耐药，乳腺癌的早期诊断同样关键。传统乳腺癌诊断依赖影像学和组织活检，存在灵敏度不足、创伤性高且难以动态监测的缺陷。王红霞团队开发的血清代谢指纹图谱（SMFs）技术，通过创新性的纳米粒子增强激光解吸电离质谱（NPELDI-MS），实现了微量血清（仅需100纳升）中代谢物的超快速检测（30秒/样本），即可区分乳腺癌患者与健康人，准确率高达88.8%。研究团队还从千余种代谢分子中筛选出7种关键标志物，这些分子分别映射乳腺癌细胞异常活跃的嘧啶代谢、NAD+合成及免疫调节通路。该技术目前已进入多中心临床验证，未来或成为乳腺癌“早筛-疗效监测-复发预警”一体化管理的核心工具。

未来，结合液体活检、免疫治疗等新兴技术，乳腺癌诊疗有望实现“早发现、准治疗、防复发”的全链条管理。正如王红霞所言：“医学的未知领域需要我们不断探索，而患者的康复永远是科研的终极目标。”

从揭秘耐药机制到开发创新疗法，王红霞团队的成果展现了基础研究与临床转化的完美结合。随着科学家的不懈努力，乳腺癌这一“红颜杀手”终将迎来更精准、更有效的克星。