11月13日，全球顶级学术期刊《Science》在线发表了上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢全国重点实验室胡泽汗团队联合上海科技大学、西湖大学与西湖实验室、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心、河南师范大学抗病毒性传染病创新药物全国重点实验室与平原实验室等团队的成果。

人体每时每刻都在面对细菌、病毒等微生物的侵袭。而天然免疫（先天免疫）是人体免疫防线的第一道关口：它不针对某一种病原体，而是能识别一大类“危险信号”，在感染初期迅速拉响警报。2011年诺贝尔生理学或医学奖授予了先天免疫领域的开创性发现，其中的关键贡献正是鉴定出识别细菌脂多糖（内毒素，LPS）的受体——TLR4。TLR4就像是驻扎在细胞表面的“哨兵”，专门探测革兰氏阴性细菌外膜上的LPS。一旦发现危险信号，TLR4被激活，其胞内一段名为TIR的结构域便负责把下游接头蛋白TIRAP、MyD88等“传令兵”招募过来，逐级传递炎症信号。

几十年来，教科书一直认为，动物TLR的TIR结构域只是一个被动的“接线员”，只负责蛋白与蛋白之间的对接，本身不“干活”。但近些年在细菌、植物以及动物神经轴突变性相关蛋白SARM1中，TIR结构域都被证明是能水解NAD⁺的酶；而动物TLR的TIR，一直被认为是个例外。

这个“例外”，如今被中国科学家重新定义。该研究发现，先天免疫受体TLR4的TIR结构域并非传统认为的“无酶活支架”，而是一个具有单周转NAD⁺水解酶（NADase）活性的酶学模块：它切开细胞内的NAD⁺，产生ADP-核糖（ADPR），却不将产物释放，而是把ADPR扣留在TLR4与下游接头蛋白TIRAP的界面之间，充当“分子胶水”稳定TLR4-TIRAP-MyD88信号复合物。这一发现相当于破解了TLR4的“隐藏技能”：哨兵不仅会拉警报，还会现场生产“胶水”，就地组装信号站。揭示了一种将酶活性与支架功能整合于同一结构域的新型细胞内信号传导模式，为天然免疫信号组装与精准调控提供了全新范式。

这项发现的意义，远不止于为TLR4增加一个“新功能”。它揭示了一种此前未被清晰描述的细胞内信号传导模式：受体不再只是被动的信号传递节点，而是主动利用自身的催化活性，生产出一个非扩散性的小分子，并把这个产物直接用作结构组件，来成核和稳定更高阶的信号复合物。

从更宏观的视角看，这项工作的突破性在于它展示了一种信号传导的“范式合并”，这种自催化式的组装逻辑是否也出现在其他TIR蛋白、其他免疫受体乃至其他信号模块中，将是后续研究值得追踪的方向。在应用层面，TLR4过度激活与脓毒症、自身免疫病等过度炎症状态密切相关，TLR4-TIR的NADase活性及其与TIRAP形成的复合催化口袋，可能成为精细调控TLR4信号的新靶点。它把TLR4免疫激活与细胞内NAD+代谢状态联系起来，也为“代谢如何调控免疫”提供了新线索。TLR1、TLR2、TLR6等同样依赖TIRAP的TLR也保守携带这一催化谷氨酸，提示类似机制可能存在于多条TLR通路中。未来，围绕这一“隐藏酶功能”开发小分子调控策略，有望为脓毒症、自身免疫病等过度炎症疾病提供新的药物靶点线索。但团队指出，这仍属于基础研究带来的新方向，距离临床应用还有较长路要走。

上海交大科研团队提出新型细胞内信号传导模式。校方供图