近日，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科嵇庆海教授、王宇教授、魏文俊副主任医师领衔的研究团队，与西湖大学郭天南教授团队合作，联合浙江省肿瘤医院、常州市第二人民医院、泰州市人民医院、北京大学深圳医院，成功绘制国际上首个甲状腺髓样癌蛋白基因组学全景图谱。11月8日，研究结果在线发表于国际顶尖生物医学期刊《Cell Discovery》，影响因子为38.079分，并被选作当期亮点文章。

治疗近年有突破但仍存隐忧

据了解，甲状腺髓样癌是甲状腺家族中的一员，约占所有甲状腺癌的5-12%。与常见的甲状腺乳头状癌，以及相对“小众”的甲状腺滤泡癌、甲状腺未分化癌相比，甲状腺髓样癌起源于甲状腺C细胞，且发病多与基因突变相关。研究表明，超过一半的甲状腺髓样癌存在RET基因突变。

外科手术是甲状腺髓样癌的首选治疗方式，早期患者的10年生存率可超过80%；然而，错过手术机会的晚期甲状腺髓样癌患者，由于缺乏有效治疗靶点，在既往却往往面临无药可治的困境。

近年来，在甲状腺髓样癌治疗上有了一系列突破，但晚期甲状腺髓样癌的治疗仍然存在很大不足。肿瘤医院头颈外科主任王宇教授表示，“尽管临床试验效果惊艳，但两种RET抑制剂的适应证仅限于RET基因突变的患者。然而，髓样癌中有30%-50%的患者并不携带RET突变，很遗憾，这部分人群无法从这两种药物中获益”。另外，只要使用足够长的时间，最终都会出现耐药，患者耐药后，目前仍然没有任何有效的二线药物可以应用。

解析起源密码，绘制出变异图谱

肿瘤医院头颈肿瘤综合治疗组首席专家嵇庆海教授介绍，他们尝试从大数据样本入手，寻找更多潜在的靶向治疗基因，扩充甲状腺髓样癌治疗的“武器库”。

研究者对102位髓样癌患者的肿瘤/配对正常组织进行了基因全外显子组测序，并利用下游转录及蛋白组测序结果对基因突变性质进行联合解析，成功绘制出目前世界上最大的甲状腺髓样癌基因变异图谱，并为91%的髓样癌患者找到了非常明确的病因。魏文俊透露，研究证实了BRAF和NF1基因在髓样癌中的致病性，丰富了髓样癌的驱动基因谱。其中有一个患者的髓样癌和I型神经纤维瘤都是由胚胎发育卵裂过程中的NF1基因de novo突变导致，这种罕见综合征的病因还是首次得到直接证实。

突破桎梏，蛋白组三分型

研究团队对102名髓样癌患者肿瘤组织的进行了深入蛋白组学质谱检测，并对其中绝大多数组织完成了转录组、甲基化组和磷酸蛋白质谱的测序。多组学联合分析表明，甲状腺髓样癌在蛋白表达谱上可以分成三类异质性明显的类型，分别是代谢型、基底型和间质型。这意味着甲状腺髓样癌更精准的治疗策略将有据可依。

“对甲状腺髓样癌这种相对罕见肿瘤来说，这项研究是目前为止样本量最大、也是组学整合最为全面的一项研究。”王宇表示，研究有望在将来获得进一步临床推广和应用，而头颈外科目前也在与合作单位密切协作，正在针对髓样癌和其他晚期/难治性甲状腺癌开展更多深入的基础、临床及转化性研究，未来还会有更多成果孵化。

目前，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科2021年甲状腺癌手术超过7600台，是全国乃至亚洲最大的甲状腺癌诊治中心之一。2020年，科室牵头发布了中国首个甲状腺髓样癌诊治专家共识。科室在医院的大力支持下，在多学科团队构架下建立全国领先、国际知名的甲状腺癌临床科研一体化平台，实现临床实践与学科研究创新的深度接轨，攻克晚期/难治性甲状腺癌治疗的关键问题。