“特洛伊木马”的寓言故事常常被用于形容“里应外合”。作为一种兵家战术思想，如今正在医学研究中发挥作用。5月4日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院透露，该院洪佳旭主任医师联合苏州大学何耀教授、王后禹研究员攻关“反义寡核苷酸（ASO）通过ATP结合盒糖转运蛋白选择性治疗人源性耐药细菌”，相关成果刊于权威期刊《先进材料》。

由于人类过度滥用抗生素，出现了抗生素耐药菌。在眼科领域，耐药细菌性角膜炎就因为缺乏有效药物而难以攻克。

近年来，开发原创性基因治疗工具正在成为科研人员解决难题的新路径。利用反义寡核苷酸（ASO）疗法能直接调控基因表达，被视为新一类药物开发热点方向。洪佳旭介绍，CRISPR-Cas疗法、工程毒素、抗菌肽相继被用作抗菌药物，然而这些疗法由于免疫原性、脱靶等潜在风险，限制了转化应用。相形之下，基因治疗能弥补传统治疗不足，提升患者预后。

ASO可靶向特定细菌基因，通过碱基互补配对方式抑制转录，显著扩大可用治疗靶点。不过，ASO疗法受限于递送工具、细菌穿透性、细菌壁电荷极性排斥等问题，转染率仍很低，难以达到临床需要。

“早在1980年代，科学家们提出了抗生素的特洛伊木马策略，将抗生素与铁载体结合，从而通过细菌的铁转运系统将抗生素转运到细菌细胞内。但目前还没有研究利用特洛伊木马策略将ASO选择性转运到细菌细胞中。”洪佳旭说。

科研团队创新性地利用细菌特异性ATP结合盒糖转运体，将ASO“搭便车”到α(1-4)-糖苷连接的葡萄糖聚合物（GP）上；再由葡萄糖聚合物、反义多核酸修饰的纳米颗粒组成治疗药物，选择性内化到多重耐药大肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

研究结果显示，相比传统对照组（14%），这种方式摄取率高达51.6%，这意味着可以有效杀死几乎100%的抗生素耐药菌。这一治疗策略对细菌性角膜炎、眼内炎均有明显疗效。

基于这一基因治疗与纳米材料创新融合递送平台，团队开发出“特洛伊”-生物发光探针，首次将生物发光探针递送进细菌内部，实现活体细菌实时检测，高特异性、高灵敏度的近红外成像，并对患者深层组织中10种病原体进行光热治疗。上述成果也已发表于《自然·通讯》期刊。

头图为研究机理示意图。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院供图