有一类免疫系统疾病，让患者的免疫系统从生命之初便“漏洞百出”。他们可能自幼便遭遇常人难以想象的与疾病斗争的艰难困苦。一场普通的感冒、一次轻微的擦伤，都可能演变成危及生命的重症疾病。它就是原发性免疫缺陷病（PID），一个曾长期被忽视、被误诊的“隐秘角落”。

过去，对于PID的认知往往停留于“罕见”“无药可医”。患者及其家庭在反复就医的泥沼中挣扎，苦苦追寻一个明确的诊断。而今，复旦大学附属儿科医院临床免疫与过敏科针对PID建立了全新的精准诊疗体系，从个体化免疫评估到精准治疗，赋予PID患者新生。

从“疑难杂症”到“精准诊断”

破译生命的“出厂设置”

“孩子从1岁起就几乎没离开过医院。感冒、中耳炎、肺炎……抗生素成了家常便饭。”4岁的杭杭从小就是医院的常客，被诊断为“体质差”“反复呼吸道感染”。最后，杭杭在当地医生的推荐下，来到复旦大学附属儿科医院免疫科就诊，经过一系列的免疫学评估和基因检测，最终被确诊为“X连锁无丙种球蛋白血症”（XLA）。这是一种原发性抗体缺陷病，由于B细胞发育障碍不能有效生成抗体，导致机体易于发生反复感染。明确诊断后，杭杭定期输注静脉丙种球蛋白，不久就回归学堂，和同龄人一起学习，如今他已经成年步入社会，成为中国PID志愿者的一分子。

PID是一类由基因突变导致的免疫细胞数量和（或）功能缺陷的疾病，目前已明确的PID超过500种。传统的诊断往往依赖于医生的临床经验和简单的免疫功能检测，但由于很多PID症状不典型，极易被漏诊或误诊，平均确诊延迟可达数年之久。

免疫科在国内率先开展PID基因诊断技术，并先后建立了慢性肉芽肿病（CGD）的中性粒细胞呼吸爆发功能检测方法，以及IL12RB1、IFNGR1等多种PID相关蛋白的流式快速检测及功能检测方法，创建基于临床表型、免疫表型和基因型三者结合的PID的精准诊断体系，年均诊断新PID患者超400余例。

从“一刀切”到“量体裁衣”

靶向治疗重塑免疫防线

在精准诊断的基础上，PID的治疗也正告别过去相对粗放的“一刀切”模式，迈入“量体裁衣”的精准治疗新时代。

首先，精准替代，缺什么、补什么。对于最常见的抗体缺陷类PID，可以通过补充静脉丙种球蛋白的方法实现精准替代。如患者杭杭，通过定期输注丙种球蛋白即可实现正常的生活。团队还可以根据患者感染的频率，以及药物在体内的代谢速率来“私人定制”输注的剂量、频次。

其次，靶向修复，精准打击，实现纠错。更为革命性的进展，来自于针对特定基因缺陷的靶向药物。如“PI3Kδ过度活化综合征（APDS）”，这是一种因PI3K信号通路过度激活导致的PID。免疫科团队在国内率先开展给予患者PI3K通路下游的靶向药物——西罗莫司，精准地抑制过度激活的信号通路，从而改善患者症状，实现“精准打击”。该研究在国外权威免疫学期刊报道相关经验。

再次，免疫重建，重塑新生。造血干细胞移植是当前实现免疫重建的主要方案，能治疗如重症联合免疫缺陷病等多种疾病，带给既往毫无办法的原发性免疫缺陷患者新希望。如今的造血干细胞移植已进入“精准匹配”时代。通过对供受者进行高分辨HLA配型检测，筛选出最佳供者，极大降低排异风险。同时，移植前的精准清髓方案和移植后的免疫重建监测，都使得治愈成功率显著提升。基因疗法是未来的方向，可以从根本上修复基因缺陷，治愈PID。免疫科团队已开始开展基因治疗临床研究，希望早日实现修复“生命源代码”。

精准诊疗让大众对PID的认识从“雾里看花”走向“洞若观火”。复旦大学附属儿科医院免疫科团队针对患者免疫系统在哪个环节、哪个基因、出了什么问题建立了一整套针对性的解决方案。“原发性免疫缺陷病精准诊治体系的建立和应用”荣获2021年度上海医学科技奖、2024年度中华医学科技奖。复旦大学附属儿科医院免疫科团队将继续从“一切为了孩子”出发，不断努力，造福更多PID患者。