困扰临床许久的三阴性乳腺癌患者化疗耐药，终于找到耐药“元凶”和作用机制了。复旦大学附属肿瘤医院近日传出消息：该院大内科主任王红霞教授率领的课题组，在肿瘤微环境中首次鉴定出一种名为“TSPAN8+ myCAFs”的成纤维细胞耐药新亚群，与化疗失效密切相关。基于这一重大发现，团队开发了靶向TSPAN8-SIRT6信号的联合治疗策略，破解患者化疗耐药难题。

相关成果刊登在国际顶尖学术期刊Science 子刊《Science Translational Medicine》，上海交大附属第一人民医院范广建等为该论文共同第一作者。

化疗药物在三阴性乳腺癌治疗中广泛应用，耐药性问题日趋严重，特别是一部分患者化疗后肿瘤快速进展，这一现象背后的分子机制尚不清楚。如何找到化疗耐药形成的机制，已成为临床医生和基础研究者面临的共同难题。

在肿瘤微环境中，成纤维细胞是数量最多的一种细胞类型之一，它已被证实在调控肿瘤转移、血管生成和治疗方面起着关键作用。研究团队对新鲜切除的乳腺癌组织进行了高维流式单细胞分析，同时定量了50种蛋白质，覆盖了肿瘤微环境中的主要细胞亚群标记。通过无监督聚类分析，识别出一种独特的类衰老样成纤维细胞亚群，以四次跨膜蛋白tetraspanin-8（TSPAN8）高表达为特征。

课题组利用乳腺癌组织芯片和接受新辅助治疗患者的临床样本，发现TSPAN8+ myCAFs富集程度与乳腺癌患者耐药及复发进展显著相关。这一发现确认了TSPAN8+ myCAFs在乳腺癌化疗耐药性和不良预后中的重要作用，这就意味着长期困扰乳腺癌患者化疗的耐药“元凶”被找到。

为进一步推动临床诊疗，王红霞研究团队利用噬菌体展示技术，从合成的人源scFv库中筛选出了针对TSPAN8-LEL的人源单克隆抗体hT8，结合之前工作中筛选出高选择性SIRT6激活剂MDL800，在细胞水平、类器官模型和小鼠模型中，证实TSPAN8抗体和MDL-800具有协同效应，可以逆转细胞衰老和化疗抗性。这一发现为临床逆转乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌的化疗耐药性提供了新的治疗策略。

头图为王红霞教授正在开展病情沟通。肿瘤医院供图