“铁死亡”是近年新发现的一种细胞死亡形式，在肿瘤生物学研究和临床治疗中被广泛关注。近日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟教授领衔团队发布一项研究称，找到了LAR型三阴性乳腺癌精准治疗的新突破口：靶向“铁死亡”。

三阴性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中预后差、复发转移风险高的类型，是乳腺癌研究中亟需攻克的顽固“堡垒”。从2019年起，邵志敏、江一舟教授领衔团队针对三阴性乳腺癌开展了系列攻关，成功将多线治疗无效的晚期三阴性乳腺癌患者的客观缓解率从10%提高到29%，极大地改善了三阴性乳腺癌患者的预后。

然而，部分三阴性乳腺癌，如LAR分子亚型，对现有的精准治疗策略不太敏感，仍是三阴性乳腺癌中的一个治疗难题。

邵志敏教授表示，“铁死亡”是近年发现的与代谢密切相关的调节性细胞死亡方式，在肿瘤研究领域表现活跃，团队尝试从该角度入手研究，以发现新的三阴性乳腺癌治疗突破口。

细胞的“花样死亡”有多种形式，“铁死亡”是其中一种，这种形式的死亡是由“铁依赖的脂质过氧化”驱动而得名，受到多条代谢通路的调节。团队系统性解析了三阴性乳腺癌的铁死亡特征，发现“铁死亡”相关的细胞代谢通路和代谢物均在LAR型乳腺癌中高度活跃，提示其可能是对“铁死亡”最敏感的亚型。另一方面，以GPX4为核心的谷胱甘肽代谢在LAR亚型中显著上调，是该亚型肿瘤最主要的逃避“铁死亡”的途径。

研究者通过进一步机制研究发现，雄激素受体（AR）是调控LAR亚型铁死亡的关键因子。然而AR对三阴性乳腺癌“铁死亡”的调控作用是正负双向的，既可以促进GPX4的表达协助肿瘤细胞逃避“铁死亡”，又可以增加“铁死亡”相关的不饱和脂质的合成。这可能部分解释了临床试验中AR受体抑制剂治疗LAR型乳腺癌疗效不佳的原因。

团队进一步利用小鼠模型、类器官模型和回顾性临床试验数据，探索靶向“铁死亡”在LAR亚型中的临床价值。结果发现，GPX4抑制剂不仅可通过促进“铁死亡”抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境，使LAR亚型肿瘤“冷”转“热”。GPX4抑制剂与免疫治疗联用，可以进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗的疗效显著高于单药治疗。该结果表明靶向铁死亡与免疫治疗的联用，可能是LAR亚型乳腺癌的精准治疗的新方向。